Alterazione del metabolismo della bilirubina – Gli itteri

Il fenomeno più appariscente dell’alterazione del metabolismo bilirubinico è l’ittero: una pigmentazione giallastra della cute, dei tessuti, del plasma, ma perché un ittero cominci ad evidenziarsi, almeno in certi punti del corpo (sclere, mucosa buccale), occorre una bilirubinemia che raggiunga 2.0-2.5 mg/dl. Le cause per cui la bilirubina può aumentare in circolo sono abbastanza complessi. Dal punto di vista anatomico, i rapporti fra il circolo sanguigno ed il sistema biliare sono rappresentati nella figura:

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Le cellule cubiformi che compongono la trabecola epatica stanno fra i capillari sanguigni e quelli biliari, hanno, cioè, un polo vascolare ed uno biliare. Questa architettura anatomica è funzionale per la formazione e l’escrezione del pigmento biliare e spiega anche come un’alterazione del metabolismo epatocellulare della bilirubina o della funzione delle vie biliari possa comportare un ristagno o un ritorno della bilirubina nel sangue.Si possono ora inquadrare i presupposti fisio-patologici che sembrano provocare una iperbilirubinemia:

  1. eccessiva produzione di bilirubina;
  2. insufficiente capacità dell’epatocita di captare, coniugare, trasportare ed espellere il pigmento;
  3. incapacità delle vie biliari di allontanarlo nell’intestino.

I tre meccanismi così schematizzati configurano la tradizionale classificazione (pre-epatica, epatica, meta-epatica) in ittero emolitico, ittero epatocellulare (da ritenzione), ittero da stasi (meccanico o da rigurgito): è forse questa una suddivisione semplicistica, ma ancora praticamente utile. E’ chiaro che oltre all’aumento della bilirubina nel sangue, evidente in ogni ittero, ci sono sempre altri aspetti coi quali ogni forma itterica può meglio caratterizzarsi grazie alle indagini di laboratorio. Ad esempio, si considera se la bilirubina presente in circolo è in prevalenza coniugata o meno, se e quanto bilinogeno è escreto con le feci e con le urine e se in queste ultime è presente bilirubina. Nella figura seguente è rappresentato il metabolismo bilirubinico nei soggetti normali:

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In questa figura si mostra il meccanismo patogenetico dell’ittero da iperproduzione di bilirubina:

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Il problema di fondo sta nel forte eccesso di bilirubina che arriva al fegato, si tratta quindi di un’alterazione quantitativa del ricambio bilirubinico che impegna il sistema epatobiliare oltre le massime capacità di smaltimento. La causa morbosa agisce a monte del fegato e delle vie biliari (ittero pre-epatico): vi è una forte produzione di bilirubina indiretta che il fegato, pur incrementando l’attività, non riesce a captare e metabolizzare completamente. Nel sangue, in prevalenza, sarà presente bilirubina indiretta anche se la diretta subisce in via secondaria un aumento, per lo più di lieve entità, ma mai superiore al 15% della totale. Abbondante è anche la quantità di bilirubina elaborata dal fegato e immessa nella bile e nell’intestino, di conseguenza nelle feci si troverà una forte quantità di bilinogeno  Il ritorno di bilinogeno nel sangue portale è anch’esso sostenuto e la forte quantità che ne ritorna al fegato non può essere interamente recuperata e reimmessa nelle vie biliari per cui nel circolo generale ne sfugge una aliquota più o meno notevole. Il bilinogeno viene quindi abbondantemente eliminato con le urine che si tingono di rosso-bruno. Per l’elevata capacità di compenso tra l’attività di formazione ed escrezione della bilirubina da parte dell’epatocita, non si raggiungono generalmente nell’adulto valori molto elevati, in effetti è raro osservare un ittero da iperproduzione di bilirubina maggiore di 5 mg/dl. Se tale valore viene superato è da ritenere una coesistenza di un danno epatocellulare, mentre una bilirubina diretta superiore al 15% della totale depone per la contemporanea presenza di stasi biliare.

Quando l’ittero è determinato da un ostacolo all’allontanamento della bile attraverso le vie biliari, l’accumulo della bilirubina è imputabile a una causa che agisce a valle della fase epatocellulare (ittero meta-epatico) dopo, cioè, che questa ha subito nella cellula epatica il processo di coniugazione che la trasforma in bilirubina diretta idrosolubile.

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In questo tipo di ittero è appunto la bilirubina diretta che prevale nel sangue dove ritorna a causa dell’arresto biliare. L’impossibilità di allontanare tutta questa bilirubina diretta rallenta anche la captazione epatica della indiretta cosicché, assieme all’aumento della bilirubina coniugata si verifica anche un aumento più o meno consistente della bilirubina indiretta. La presenza di una forte quantità di bilirubina diretta è la causa della comparsa di questa sostanza nelle urine, che rappresenta sempre un fenomeno patologico. Per quanto riguarda il comportamento dei bilinogeni, è facile capire che in questo caso il mancato arrivo di bilirubina nell’intestino rende impossibile la formazione di tali sostanze. Quando l’ittero è dato da un’alterazione organica o funzionale degli epatociti le possibilità sono diverse, infatti negli itteri epatocellulari si raccolgono sia quelli congeniti concernenti la compromissione di specifici punti del metabolismo bilirubinico, che quelli derivanti da un danno globale e non specifico come nel caso delle epatiti virali. Nel primo caso le conseguenze dipendono da quale punto è compromesso: se la captazione e la glucuronazione sono alterati si avranno itteri con prevalenza di bilirubina indiretta, se è saltato il meccanismo cellulare del trasporto e dell’escrezione del pigmento ormai coniugato si avranno quadri simili agli itteri da colestasi. Nell’epatite virale e nelle altre epatopatie parenchimali l’alterazione può dipendere sia da mancata captazione di bilirubina libera da parte del vaso danneggiato, sia da difetto di proteine vettrici, sia da alterazione enzimatica per la glucuronazione, sia dall’incapacità ad espellere la bilirubina. Inoltre, la degenerazione e la necrosi delle cellule può consentire il passaggio della bile nel sistema circolatorio. In queste forme di malattie epatiche l’ittero è sostenuto da entrambe le forme della bilirubina, in proporzioni che variano da caso a caso anche nel corso della malattia. Importante è però il fatto che il danno epatocellulare interferisce anche sul circolo entero-epatico del bilinogeno; infatti il bilinogeno che ritorna al fegato col circolo portale non viene recuperato e metabolizzato dall’epatocita sofferente e può quindi raggiungere in elevata quantità il circolo generale e passare abbondantemente nelle urine, segnale prezioso di insufficienza funzionale epatica, anche in assenza di variazioni sensibili della bilirubina nel sangue. Riassumendo, l’ittero epatocellulare è caratterizzato da aumento di bilirubina diretta e indiretta, di bilinogeno urinario, diminuzione non costante del bilinogeno fecale.

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Benché la valutazione del metabolismo bilirubinico sia fondamentale per indagare l’ittero, non fosse altro per il dato quantitativo, resta il fatto che il problema diagnostico legato alla malattia itterica non si esaurisce con essa, anzi numerosissime altre indagini di laboratorio hanno precise indicazioni per questo gruppo di affezioni.